• ћикрофлора кишечника вли€ет на предрасположенность к аутоиммунным заболевани€м

    √руппа ученых из  анады, —Ўј, √ермании и Ўвейцарии показала пр€мую св€зь между составом микрофлоры кишечника и уровнем половых гормонов у мышей, предрасположенных к аутоиммунному диабету первого типа. „ем ниже уровень гормона тестостерона, тем ниже устойчивость к этому заболеванию, поэтому самки заболевают им чаще, чем самцы. »сследователи также продемонстрировали возможность измен€ть гормональный статус самки, пересажива€ ей микрофлору кишечника самца. Ѕлагодар€ такой пересадке удалось уменьшить у самок заболеваемость диабетом первого типа.

    ѕри аутоиммунных заболевани€х иммунна€ система организма, в норме призванна€ защищать его от патогенов, по каким-то причинам начинает атаковать его собственные ткани. Ёто может происходить как путем выработки антител против собственных белков, углеводов, нуклеиновых кислот организма, так и при участии лимфоцитов, нацеленных на убийство собственных клеток. ѕо малоисследованным пока причинам многие аутоиммунные заболевани€ намного чаще встречаютс€ у женщин, чем у мужчин (рис. 2). ¬ числе таких заболеваний Ч системна€ красна€ волчанка, рассе€нный склероз, ревматоидный артрит.

    ћышь линии NOD (слева), предрасположенна€ к диабету первого типа, была впервые выведена в японии в 1980 году. ‘ото с сайта www.nature.com

    ƒл€ исследовани€ причин этих различий объединились ученые из  анады, —Ўј, √ермании и Ўвейцарии. ¬ качестве модели дл€ своего исследовани€ они выбрали особую линию лабораторных мышей, склонных к заболеванию диабетом первого типа, Ч линию NOD (NOD mice, non-obese diabetic mice Ч Ђнетолстые диабетические мышиї). —амки таких мышей заболевают намного чаще, чем самцы. » хот€ у человека, в отличие от мышей линии NOD, частота встречаемости этого заболевани€ от пола не зависит (см. рис. 2), мыши линии NOD €вл€ютс€ хорошей моделью дл€ изучени€ механизмов половой предрасположенности к различным аутоиммунным заболевани€м.
    –ис. 2. —равнение частоты встречаемости аутоиммунных заболеваний у женщин и мужчин из —Ўј и ≈вропы. ѕо оси X отложен средний возраст, в котором у пациента про€вл€ютс€ первые признаки заболевани€. ѕо оси Y Ч процент женщин среди больных этого возраста дл€ разных заболеваний.Ѕазова€ лини€ Ч 50%, то есть равные доли женщин и мужчин среди пациентов. Ѕуквами сокращенно обозначены различные аутоиммунные заболевани€, в том числе диабет I типа (T1D, type 1 diabetes), системна€ красна€ волчанка (SLE, systemic lupus erythematosus), рассе€нный склероз (MS, multiple sclerosis), ревматоидный артрит (RA, rheumatoid arthritis), склеродерма (SSc, systemic sclerosis (scleroderma)), тиреоиодит (TH, thyroiditis). ќбратите внимание, что, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, диабет I типа встречаетс€ в равной степени у женщин и мужчин. –исунок из обзора Carole Ober, Dagan A. Loisel & Yoav Gilad Sex-specific genetic architecture of human disease в Nature Reviews Genetics
    ƒиабет первого типа Ч это заболевание, при котором вырабатываетс€ недостаточное количество инсулина, из-за чего уровень сахара в крови больных посто€нно повышен. »нсулин стимулирует поглощение клетками глюкозы, содержащейс€ в крови; а при недостатке инсулина в крови остаетс€ избыток непоглощенной глюкозы. √люкоза Ч основной и универсальный источник энергии организма, поэтому недостаточное ее поступление в клетки нарушает обмен веществ. »нсулин вырабатывают особые клетки поджелудочной железы, образующие скоплени€ Ч так называемые островки Ћангерганса. Ќедостаток инсулина может быть вызван гибелью этих клеток из-за стресса, вирусной инфекции или же аутоиммунной атаки.

    ¬ норме иммунна€ система должна активизироватьс€ только при попадании в организм чужеродных веществ, которые могут свидетельствовать о бактериальном или вирусном заражении, Ч антигенов (например, компонентов клеточных стенок бактерий). Ќа такие антигены вырабатываютс€ антитела Ч особые молекулы, с высокой точностью распознающие антигены и св€зывающие их. —в€зывание антител с антигенами запускает сложный каскад биохимических реакций, результатом которого становитс€ уничтожение чужеродных микроорганизмов. “акже на по€вление антигенов реагируют “-лимфоциты, которые уничтожают клетки с чужеродными антигенами на поверхности.

    јутоиммунные заболевани€ Ч результат ошибочного распознавани€ иммунной системой собственных молекул организма в качестве антигенов. ѕри этом иммунна€ система начинает атаковать собственные клетки организма, принима€ их за инфекционных агентов. ¬ случае аутоиммунной атаки поджелудочной железы “-лимфоциты попадают в островки Ћангерганса и уничтожают их клетки, а также образуютс€ аутоиммунные антитела против антигенов островков, в том числе и инсулина.

    »менно такой диабет, вызванный патологией иммунной системы, и изучали исследователи. Ѕолезнь у мышей линии NOD развиваетс€ как и у человека: начинаетс€ выработка антител к антигенам островков Ћангерганса, в том числе, против инсулина, а в поджелудочной железе можно обнаружить лимфоциты, вызывающие гибель клеток островков.

    »з более ранних исследований было известно, что диабет встречаетс€ у самок мышей линии NOD чаще, чем у самцов, у кастрированных самцов Ч чаще, чем у нормальных, и что введение самкам андрогенов Ч гормонов, которые вырабатываютс€ у самцов в значительно больших количествах, чем у самок, уменьшает у самок частоту этого заболевани€. “акже было известно, что частота заболеваний диабетом первого типа у этой линии мышей положительно коррелирует с гигиеничностью условий их содержани€, то есть мыши, содержащиес€ в стерильных услови€х (в отсутствие каких-либо микроорганизмов), заболевают чаще других. Ђ“ренировкаї иммунной системы мышей регул€рным введением им бактериальных антигенов понижала частоту заболеваний. ¬се эти факты указывали на роль как гормональных, так и бактериальных факторов на развитие аутоиммунного диабета первого типа.

    „тобы исследовать роль микроорганизмов в повышении устойчивости самцов к диабету первого типа, ученые выращивали мышей в разных услови€х: 1) в услови€х отсутстви€ только патогенных микроорганизмов или 2) в полностью стерильных услови€х, когда отсутствовали вообще какие бы то ни было микроорганизмы. ќказалось, что самцы, содержавшиес€ в полностью стерильных услови€х, заболевали диабетом первого типа так же часто, как и самки. ѕри этом самцы, жившие в услови€х отсутстви€ только патогенных микроорганизмов, заболевали, как это обычно и бывает, в два раза реже самок. Ёто говорило о том, что за устойчивость самцов к аутоиммунному диабету первого типа отвечает какой-то микроорганизм, которого не было в полностью стерильных услови€х, но который оставалс€ в услови€х отсутстви€ патогенов (рис. 3).

    –ис. 3. ѕроцент заболеваний аутоиммунным диабетом первого типа у мышей, содержавшихс€ в услови€х отсутстви€ патогенов (ј) или в полностью стерильных услови€х (¬). ¬идно, что в услови€х отсутстви€ патогенов к возрасту 40 недель заболевает в два раза меньше самцов (зелена€ крива€), чем самок (красна€ крива€). ѕри содержании в полностью стерильных услови€х самцы (желта€ крива€) заболевали так же часто, как и самки (син€€ крива€). “акой высокий процент заболеваний объ€сн€етс€ тем, что исследовани€ велись на особой линии лабораторных мышей, склонных к заболеванию аутоиммунным диабетом первого типа (линии NOD). –исунок из обсуждаемой статьи в Science
    ѕри введении мышам, содержавшимс€ в стерильных услови€х, так называемой измененной флоры Ўедлера Ч набора из восьми микроорганизмов, способных частично заменить отсутствующую микрофлору кишечника Ч наблюдалась тенденци€ к восстановлению самцами нормальной устойчивости к диабету первого типа, что подтверждало догадку о роли микрофлоры в формировании такой устойчивости.
    »сследование гормонального статуса мышей содержавшихс€ в разных услови€х показало, что у самок, содержавшихс€ в стерильных услови€х, уровень тестостерона был повышен по сравнению с самками, содержавшимис€ в услови€х отсутстви€ только патогенных микроорганизмов (рис. 4). ” самцов ситуаци€ была обратной: у тех, которые содержались в стерильных услови€х, тестостерона было меньше. “аким образом, было показано, что микроорганизмы вли€ют на гормональный статус подопытных мышей.
    –ис. 4. «ависимость выработки тестостерона у мышей от условий их содержани€ Ч условий отсутстви€ патогенов (SPF) или же полностью стерильных условий (GF). ¬идно, что у самцов (M) вырабатываетс€ больше тестостерона при содержании в услови€х отсутстви€ патогенов, а у самок (F) Ч в стерильных услови€х. –исунок из обсуждаемой статьи в Science
    »сследователи провели анализ микрофлоры кишечника у мышей разных возрастов и вы€снили, что половые различи€ в составе микрофлоры начинают про€вл€тьс€ лишь с определенного возраста мышей. „тобы проверить, что повышенна€ устойчивость самцов к диабету первого типа обуславливаетс€ именно их специфической микрофлорой, бактерий взрослых самцов пересаживали молодым самкам. »сследование микрофлоры этих самок после такой пересадки показало, что их микрофлора отличалась и от характерной дл€ самцов, и от характерной дл€ самок.

    ”далось показать, что пересадка микрофлоры кишечника от самцов самкам, вызывает изменени€ в гормональном статусе последних (рис. 5), а именно, что происходит значительное повышение уровн€ тестостерона у них в крови. –азличи€ сохран€ютс€ в течение нескольких недель после пересадки микрофлоры. »сследователи также показали, что такое повышение уровн€ тестостерона, вызванное пересадкой микрофлоры, не вли€ет на плодовитость самок-реципиентов.

    –ис. 5. »зменени€ гормонального статуса самок, которым пересаживали микрофлору от различных доноров. ¬идно, что при пересадке микрофлоры самцов у самок-реципиентов повышаетс€ уровень тестостерона, однако со временем эти различи€ сход€т на нет. –исунок из обсуждаемой статьи в Science
    „тобы оценить вли€ние микрофлоры на метаболизм подопытных животных, ученые исследовали у них содержание 183 метаболитов методом масс-спектрометрии. ќказалось, что содержание исследованных метаболитов практически не различаетс€ у самцов и у самок, если их содержать в полностью стерильных услови€х. ќднако в услови€х, когда отсутствуют лишь патогенные микроорганизмы, в метаболизме самцов и самок заметны существенные различи€. Ќаиболее выражены они в содержании глицерофосфолипидов и сфинголипидов. —одержание многих из этих веществ также различаетс€ в организмах мужчин и женщин (cм.: K. Mittelstrass et al., 2011. Discovery of Sexual Dimorphisms in Metabolic and Genetic Biomarkers), так что, возможно, эти половые различи€ метаболизма €вл€ютс€ эволюционно консервативными.

    ќказалось, что пересадка микрофлоры самцов самкам вли€ет на метаболизм самок-реципиентов; однако эти изменени€ исчезают при введении самкам антагонистов андрогеновых рецепторов, блокирующих передачу сигналов андрогенами. “аким образом, было показано, что вли€ние микрофлоры на метаболизм подопытных мышей осуществл€етс€ исключительно через гормоны андрогены.

    ѕересадка микрофлоры самцов сделала самок-реципиентов значительно более устойчивыми к заболеванию диабетом первого типа (рис. 6). “ака€ повышенна€ устойчивость пропадала при введении антагонистов андрогеновых рецепторов, что подтвердило роль гормональной системы как посредника, через которого передаетс€ вли€ние микрофлоры на организм хоз€ина.

    –ис. 6. ѕроцент заболеваний аутоиммунным диабетом первого типа у обычных самок (черна€ крива€), самок, которым пересаживали микрофлору других самок (красна€ крива€), и самок, которым пересаживали микрофлору самцов (син€€ крива€). ¬идно, что к 35-й неделе меньше всего животных заболело среди самок, которым пересаживали микрофлору самцов. –исунок из обсуждаемой статьи в Science
    „тобы изучить механизм такой устойчивости к аутоиммунному диабету, ученые измерили количество антител к инсулину в крови подопытных животных (рис. 7). ќказалось, что у самок, которым пересадили микрофлору самцов, таких антител меньше, чем в крови у обычных самок. “аким образом, была обнаружена по крайней мере одна из причин, почему самцы и самки, которым пересадили микрофлору самцов, менее предрасположены к аутоиммунным заболевани€м.

    –ис. 7. —одержание антител к инсулину у различных групп подопытных самок мышей. ¬идно, что у самок, которым пересаживали микрофлору самцов, уровень антител к инсулину очень низкий (синий столбик). ” самок, которым пересаживали микрофлору самцов, но при этом вводили блокатор андрогеновых рецепторов (желтый столбик), антител было также много, как у самок, которым пересаживали микрофлору других самок (красный столбик), а также у самок, которым ничего не пересаживали (черный столбик). ” самок, которым вводили клетки самцов, а не их микрофлору, уровень антител к инсулину тоже был высоким (зеленый столбик). –исунок из обсуждаемой статьи в Science
    ”ченые также исследовали, вли€ет ли микрофлора на Ђагрессивностьї “-лимфоцитов, вызывающих гибель клеток островков Ћангерганса. ƒл€ этого “-клетки исследуемых мышей пересаживали другим животным и сравнивали врем€, через которое у них будет развиватьс€ диабет. Ѕыло показано, что “-клетки самок, получивших микробиоту самцов, вызывают диабет первого типа значительно позже, чем “-клетки обычных самок, то есть микрофлора самцов делает лимфоциты менее склонными к аутоиммунной агрессии.
    “аким образом, в этой работе были показаны взаимосв€зи между составом микрофлоры, гормональным статусом, метаболизмом и предрасположенностью к аутоиммунным заболевани€м у мышей линии NOD. Ќайдены причины половых различий в частоте заболевани€ аутоиммунным диабетом первого типа и продемонстрирована роль половых гормонов в формировании таких различий.

    јвторы отмечают, что у человека нет разницы в частоте заболеваний диабетом первого типа у мужчин и женщин, возможно, потому, что большинство людей заболевает диабетом первого типа в детском возрасте, еще до формировани€ половых различий в составе микрофлоры. ќднако по€вл€ютс€ данные о дисбалансе микрофлоры у пациентов с различными аутоиммунными заболевани€ми (см.: Christopher T. Brown et al., 2011. Gut Microbiome Metagenomics Analysis Suggests a Functional Model for the Development of Autoimmunity for Type 1 Diabetes и Daniel N. Frank et al., 2011. Investigating the biological and clinical significance of human dysbioses), что свидетельствует о важности изучени€ этого фактора и механизмов его вли€ни€ на состо€ние организма.
    »сточник: Janet G. M. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Leah M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity // Science. 2013. V. 339. P. 1084Ц1088.

    ёли€  ондратенко

    »сточник - Ёлементы.ру
    комментари€(ев) 12 комментари€(ев)
    1. јватара дл€ ¬ас€ ѕупкин
      ¬ас€ ѕупкин -
      »сследователи также продемонстрировали возможность измен€ть гормональный статус самки, пересажива€ ей микрофлору кишечника самца. Ѕлагодар€ такой пересадке удалось уменьшить у самок заболеваемость диабетом первого типа.
      “рансплантаци€ живых микробов.
      ѕравда по словам Ўерилин этим идиоты занимаютс€. Ќо хорошо что их в мире хватает.
    1. јватара дл€ ћила
      ћила -
      ѕравильно ли € понимаю, что не только микрофлора донорска€ вли€ет, но и гормональный статус?
      Ќадо самкам повышать тестостерон дл€ лечение аутоиммуных заболеваний?
      “огда спорт вам в помощь.
    1. јватара дл€ Igor_Passau
      Igor_Passau -
      ќ ќлег решил снова развивать сайт ;)
    1. јватара дл€ ¬ас€ ѕупкин
      ¬ас€ ѕупкин -
      ÷итата —ообщение от ћила ѕосмотреть сообщение
      ѕравильно ли € понимаю, что не только микрофлора донорска€ вли€ет, но и гормональный статус?
      Ќадо самкам повышать тестостерон дл€ лечение аутоиммуных заболеваний?
      “огда спорт вам в помощь.
      ” мен€ от спорта обострени€.
      “естостерона много ?
    1. јватара дл€ ћила
      ћила -
      ÷итата —ообщение от ¬ас€ ѕупкин ѕосмотреть сообщение
      ” мен€ от спорта обострени€.
      “естостерона много ?
      ты-самец, увеличение уровн€ тестостерона действует на самок.
       ак ещЄ тестостерон подн€ть, кроме спорта?
    1. јватара дл€ ¬ас€ ѕупкин
      ¬ас€ ѕупкин -
      »нъекции. “аблетки.
      Ѕычьи €йца кушать , как вариант ?
    1. јватара дл€ ћила
      ћила -
      ÷итата —ообщение от ¬ас€ ѕупкин ѕосмотреть сообщение
      »нъекции. “аблетки.
      Ѕычьи €йца кушать , как вариант ?
      не, это жестоко. Ќельз€ так вмешиватьс€ в гормональный фон, нужно, чтобы естесственным путЄм вырабтывалс€.
    1. јватара дл€ ¬ас€ ѕупкин
      ¬ас€ ѕупкин -
      ќн не предназначен вырабатыватьс€ в больших количествах у женщин. “ак можно и загнутьс€ под спортом.
    1. јватара дл€ ћила
      ћила -
      ÷итата —ообщение от ¬ас€ ѕупкин ѕосмотреть сообщение
      ќн не предназначен вырабатыватьс€ в больших количествах у женщин. “ак можно и загнутьс€ под спортом.
      спорт того стоит.
      ј вообще со значительным увеличением физ. активности у мен€ произошли значительные улучшени€ в работе жкт. Ёто отмечаю за последний год. —амо собой: диета, желчегонные, глистогонные, средства против приливов. ќднако, считаю, что без спорта улучшений бы не было.
    1. јватара дл€ ёльчик
      ёльчик -
      ÷итата —ообщение от ћила ѕосмотреть сообщение
      спорт того стоит.
      ј вообще со значительным увеличением физ. активности у мен€ произошли значительные улучшени€ в работе жкт. Ёто отмечаю за последний год. —амо собой: диета, желчегонные, глистогонные, средства против приливов. ќднако, считаю, что без спорта улучшений бы не было.
      ћила, а чем ¬ы спасаетесь от приливов?
    1. јватара дл€ ћила
      ћила -
      ÷итата —ообщение от ёльчик ѕосмотреть сообщение
      ћила, а чем ¬ы спасаетесь от приливов?
      сейчас ничем, ну не счита€ спорта и диеты с преобладанием кисломолочных продуктов.
      ј раньше принимала климаденон и препараты с рутином: аскорутин и травы, как софора.
    1. јватара дл€ ёльчик
      ёльчик -
      ÷итата —ообщение от ћила ѕосмотреть сообщение
      сейчас ничем, ну не счита€ спорта и диеты с преобладанием кисломолочных продуктов.
      ј раньше принимала климаденон и препараты с рутином: аскорутин и травы, как софора.
      ј сейчас уже нет необходимости в препаратах? я просто столкнулась с этим после вывода стомы. „етыре года жила без вс€ких приливов и вот - на тебе, в дополнение ко всему, что со мной происходит)))) я очень боюсь гормонов, даже фитогормонов... √ормоны это пр€мо еда дл€ полипов... » еще € слышала, что от цимицифуги полнеют очень... я нашла дл€ себ€ клималанин, вроде слегка полегче, а то пр€мо болезненные ощущени€ были на коже во врем€ приливов. —ейчас болей нет, да и приливы раз по п€ть - шесть на дню... Ќо все равно мешают очень, ведь и без них бол€чек хватает... ¬от, пытаюсь найти спасение... Ќо спорт не дл€ мен€ - дыхалка слабовата дл€ всего, кроме спокойной хотьбы и то на не очень большие рассто€ни€.