При аутоиммунных заболеваниях иммунная система организма, в норме призванная защищать его от патогенов, по каким-то причинам начинает атаковать его собственные ткани. Это может происходить как путем выработки антител против собственных белков, углеводов, нуклеиновых кислот организма, так и при участии лимфоцитов, нацеленных на убийство собственных клеток. По малоисследованным пока причинам многие аутоиммунные заболевания намного чаще встречаются у женщин, чем у мужчин (рис. 2). В числе таких заболеваний — системная красная волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит.
 |
Мышь линии NOD (слева), предрасположенная к диабету первого типа, была впервые выведена в Японии в 1980 году. Фото с сайта www.nature.com |
Для исследования причин этих различий объединились ученые из Канады, США, Германии и Швейцарии. В качестве модели для своего исследования они выбрали особую линию лабораторных мышей, склонных к заболеванию диабетом первого типа, — линию NOD (NOD mice, non-obese diabetic mice — «нетолстые диабетические мыши»). Самки таких мышей заболевают намного чаще, чем самцы. И хотя у человека, в отличие от мышей линии NOD, частота встречаемости этого заболевания от пола не зависит (см. рис. 2), мыши линии NOD являются хорошей моделью для изучения механизмов половой предрасположенности к различным аутоиммунным заболеваниям.
|
Рис. 2. Сравнение частоты встречаемости аутоиммунных заболеваний у женщин и мужчин из США и Европы. По оси X отложен средний возраст, в котором у пациента проявляются первые признаки заболевания. По оси Y — процент женщин среди больных этого возраста для разных заболеваний.Базовая линия — 50%, то есть равные доли женщин и мужчин среди пациентов. Буквами сокращенно обозначены различные аутоиммунные заболевания, в том числе диабет I типа (T1D, type 1 diabetes), системная красная волчанка (SLE, systemic lupus erythematosus), рассеянный склероз (MS, multiple sclerosis), ревматоидный артрит (RA, rheumatoid arthritis), склеродерма (SSc, systemic sclerosis (scleroderma)), тиреоиодит (TH, thyroiditis). Обратите внимание, что, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, диабет I типа встречается в равной степени у женщин и мужчин. Рисунок из обзора Carole Ober, Dagan A. Loisel & Yoav Gilad В норме иммунная система должна активизироваться только при попадании в организм чужеродных веществ, которые могут свидетельствовать о бактериальном или вирусном заражении, — антигенов (например, компонентов клеточных стенок бактерий). На такие антигены вырабатываются антитела — особые молекулы, с высокой точностью распознающие антигены и связывающие их. Связывание антител с антигенами запускает сложный каскад биохимических реакций, результатом которого становится уничтожение чужеродных микроорганизмов. Также на появление антигенов реагируют Т-лимфоциты, которые уничтожают клетки с чужеродными антигенами на поверхности.
Аутоиммунные заболевания — результат ошибочного распознавания иммунной системой собственных молекул организма в качестве антигенов. При этом иммунная система начинает атаковать собственные клетки организма, принимая их за инфекционных агентов. В случае аутоиммунной атаки поджелудочной железы Т-лимфоциты попадают в островки Лангерганса и уничтожают их клетки, а также образуются аутоиммунные антитела против антигенов островков, в том числе и инсулина.
Именно такой диабет, вызванный патологией иммунной системы, и изучали исследователи. Болезнь у мышей линии NOD развивается как и у человека: начинается выработка антител к антигенам островков Лангерганса, в том числе, против инсулина, а в поджелудочной железе можно обнаружить лимфоциты, вызывающие гибель клеток островков.
Из более ранних исследований было известно, что диабет встречается у самок мышей линии NOD чаще, чем у самцов, у кастрированных самцов — чаще, чем у нормальных, и что введение самкам андрогенов — гормонов, которые вырабатываются у самцов в значительно больших количествах, чем у самок, уменьшает у самок частоту этого заболевания. Также было известно, что частота заболеваний диабетом первого типа у этой линии мышей положительно коррелирует с гигиеничностью условий их содержания, то есть мыши, содержащиеся в стерильных условиях (в отсутствие каких-либо микроорганизмов), заболевают чаще других. «Тренировка» иммунной системы мышей регулярным введением им бактериальных антигенов понижала частоту заболеваний. Все эти факты указывали на роль как гормональных, так и бактериальных факторов на развитие аутоиммунного диабета первого типа.
Чтобы исследовать роль микроорганизмов в повышении устойчивости самцов к диабету первого типа, ученые выращивали мышей в разных условиях: 1) в условиях отсутствия только патогенных микроорганизмов или 2) в полностью стерильных условиях, когда отсутствовали вообще какие бы то ни было микроорганизмы. Оказалось, что самцы, содержавшиеся в полностью стерильных условиях, заболевали диабетом первого типа так же часто, как и самки. При этом самцы, жившие в условиях отсутствия только патогенных микроорганизмов, заболевали, как это обычно и бывает, в два раза реже самок. Это говорило о том, что за устойчивость самцов к аутоиммунному диабету первого типа отвечает какой-то микроорганизм, которого не было в полностью стерильных условиях, но который оставался в условиях отсутствия патогенов (рис. 3).
|
Исследование гормонального статуса мышей содержавшихся в разных условиях показало, что у самок, содержавшихся в стерильных условиях, уровень тестостерона был повышен по сравнению с самками, содержавшимися в условиях отсутствия только патогенных микроорганизмов (рис. 4). У самцов ситуация была обратной: у тех, которые содержались в стерильных условиях, тестостерона было меньше. Таким образом, было показано, что микроорганизмы влияют на гормональный статус подопытных мышей.
|
Рис. 4. Зависимость выработки тестостерона у мышей от условий их содержания — условий отсутствия патогенов (SPF) или же полностью стерильных условий (GF). Видно, что у самцов (M) вырабатывается больше тестостерона при содержании в условиях отсутствия патогенов, а у самок (F) — в стерильных условиях. Рисунок из обсуждаемой статьи в ScienceУдалось показать, что пересадка микрофлоры кишечника от самцов самкам, вызывает изменения в гормональном статусе последних (рис. 5), а именно, что происходит значительное повышение уровня тестостерона у них в крови. Различия сохраняются в течение нескольких недель после пересадки микрофлоры. Исследователи также показали, что такое повышение уровня тестостерона, вызванное пересадкой микрофлоры, не влияет на плодовитость самок-реципиентов.
|
Рис. 5. Изменения гормонального статуса самок, которым пересаживали микрофлору от различных доноров. Видно, что при пересадке микрофлоры самцов у самок-реципиентов повышается уровень тестостерона, однако со временем эти различия сходят на нет. Рисунок из обсуждаемой статьи в ScienceОказалось, что пересадка микрофлоры самцов самкам влияет на метаболизм самок-реципиентов; однако эти изменения исчезают при введении самкам антагонистов андрогеновых рецепторов, блокирующих передачу сигналов андрогенами. Таким образом, было показано, что влияние микрофлоры на метаболизм подопытных мышей осуществляется исключительно через гормоны андрогены.
Пересадка микрофлоры самцов сделала самок-реципиентов значительно более устойчивыми к заболеванию диабетом первого типа (рис. 6). Такая повышенная устойчивость пропадала при введении антагонистов андрогеновых рецепторов, что подтвердило роль гормональной системы как посредника, через которого передается влияние микрофлоры на организм хозяина.
|
Рис. 6. Процент заболеваний аутоиммунным диабетом первого типа у обычных самок (черная кривая), самок, которым пересаживали микрофлору других самок (красная кривая), и самок, которым пересаживали микрофлору самцов (синяя кривая). Видно, что к 35-й неделе меньше всего животных заболело среди самок, которым пересаживали микрофлору самцов. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science
|
Рис. 7. Содержание антител к инсулину у различных групп подопытных самок мышей. Видно, что у самок, которым пересаживали микрофлору самцов, уровень антител к инсулину очень низкий (синий столбик). У самок, которым пересаживали микрофлору самцов, но при этом вводили блокатор андрогеновых рецепторов (желтый столбик), антител было также много, как у самок, которым пересаживали микрофлору других самок (красный столбик), а также у самок, которым ничего не пересаживали (черный столбик). У самок, которым вводили клетки самцов, а не их микрофлору, уровень антител к инсулину тоже был высоким (зеленый столбик). Рисунок из обсуждаемой статьи в ScienceТаким образом, в этой работе были показаны взаимосвязи между составом микрофлоры, гормональным статусом, метаболизмом и предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям у мышей линии NOD. Найдены причины половых различий в частоте заболевания аутоиммунным диабетом первого типа и продемонстрирована роль половых гормонов в формировании таких различий.
Авторы отмечают, что у человека нет разницы в частоте заболеваний диабетом первого типа у мужчин и женщин, возможно, потому, что большинство людей заболевает диабетом первого типа в детском возрасте, еще до формирования половых различий в составе микрофлоры. Однако появляются данные о дисбалансе микрофлоры у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (см.: Christopher T. Brown et al., 2011. Gut Microbiome Metagenomics Analysis Suggests a Functional Model for the Development of Autoimmunity for Type 1 Diabetes и Daniel N. Frank et al., 2011. Investigating the biological and clinical significance of human dysbioses), что свидетельствует о важности изучения этого фактора и механизмов его влияния на состояние организма.
Источник: Janet G. M. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Leah M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity // Science. 2013. V. 339. P. 1084–1088.
Юлия Кондратенко
Источник - Элементы.ру
Меню
Темы
Сообщение форума